Πέμπτη, 19 Φεβρουαρίου 2015

Μετά το γονιδίωμα, το επιγονιδίωμα. Exploring the Epigenome

Ένα δίκτυο διακοπτών που ενεργοποιούν και απενεργοποιούν γονίδια ανάλογα με τις ανάγκες του κυττάρου. In a culmination of a multiyear project to identify the chemical modifications of DNA and its associated proteins that regulate gene expression, members of the Roadmap Epigenome Consortium published (February 18) their analysis of 111 different human epigenomes in Nature.

Δεκατρία χρόνια μετά τη δημοσίευση του πρώτου ανθρώπινου γονιδιώματος, διεθνής ερευνητική κοινοπραξία παρουσιάζει τον μεγαλύτερο ως σήμερα χάρτη του επιγονιδιώματος: ένα δίκτυο διακοπτών που ενεργοποιούν και απενεργοποιούν γονίδια ανάλογα με τις ανάγκες του κυττάρου, και δείχνουν να παίζουν σημαντικό ρόλο σε ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ.

Τι προκαλεί τις διαφορές

H χημική τροποποίηση του DNA με την προσθήκη μεθυλομάδων (φωτεινές σφαίρες) ρυθμίζει τη λειτουργία γονιδίων. The project "set out to generate a reference map of the human epigenome by systematically profiling these marks in more than 100 different primary tissues and cell types," co-leader Manolis Kellis, a computer science researcher affiliated with the Massachusetts Institute of Technology and Broad Institute, told reporters during a telephone press briefing yesterday.

Σχεδόν όλα τα κύτταρα του σώματος περιέχουν το ίδιο DNA, το οποίο περιέχει τις πληροφορίες για την δημιουργία και διαφοροποίηση όλων των ιστών του σώματος. Αν όμως το γενετικό υλικό είναι ίδιο σε όλα τα κύτταρα, πώς γίνεται να διαφέρει ένα μυϊκό κύτταρο από ένα κύτταρο του δέρματος.

Οι διαφορές οφείλονται στους λεγόμενους επιγενετικούς παράγοντες, οι οποίοι λειτουργούν ως διακόπτες για την ενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων και την απενεργοποίηση όσων δεν χρειάζονται σε έναν συγκεκριμένο ιστό.

Δύο είναι οι βασικοί μηχανισμοί του επιγονιδιώματος. Ο πρώτος είναι η χημική τροποποίηση του DNA με την προσθήκη μεθυλομάδων ή ακετυλομάδων. Οι χημικές αυτές «ετικέτες» δεν αλλάζουν την ίδια την αλληλουχία των DNA, ρυθμίζουν όμως την έκφραση (λειτουργία) γονιδίων που βρίσκονται σε μια συγκεκριμένη περιοχή του DNA.

Ο δεύτερος τρόπος ρύθμισης είναι το προσεκτικό τύλιγμα και πακετάρισμα των μορίων DNA στα χρωμοσώματα, έτσι ώστε ορισμένα γονίδια να μένουν κρυμμένα, ενώ άλλα να παραμένουν προσβάσιμα στην κυτταρική μηχανή ανάγνωσης του DNA. Στη διαδικασία αυτή παίζουν ρόλο οι λεγόμενες ιστόνες και μια πληθώρα άλλων πρωτεϊνών που συνδέονται στο DNA ή στις ιστόνες.

Οι νέοι χάρτες του επιγονιδιώματος, οι οποίοι παρουσιάζονται σε 20 επιμέρους μελέτες στην επιθεώρηση «Nature» και άλλες επιθεωρήσεις των εκδόσεων Nature, καλύπτουν 111 διαφορετικούς τύπους κυττάρων και ιστών.

The Roadmap Epigenomics Project has produced reference epigenomes that provide information on key functional elements controlling gene expression in 127 human tissues and cell types, and encompassing embryonic and adult tissues, from healthy individuals and those with disease. a, Many of the adult tissues investigated were broken down by cell type or region — blood into several types of immune cell, for instance, and the brain into regions including the hippocampus and dorsolateral prefrontal cortex. Tissue samples and cells were subjected to a range of epigenomic analyses, along with genome sequencing and genome-wide association studies (GWAS). b, Embryonic stem (ES) cells, which are taken from the embryo at the 'blastocyst' stage and can give rise to almost every cell type in the body, were used to analyse, for example, the differentiation of stem cells into different neuronal lineages. The ES-cell-derived cell lines underwent the same epigenomic analyses as the tissue samples.

«Αυτό αποτελεί ένα μεγάλο βήμα προόδου στην συνεχιζόμενη προσπάθειά μας να κατανοήσουμε πώς τα 3 δισεκατομμύρια γράμματα στο DNA κάθε ανθρώπου μπορούν να δίνουν οδηγίες για την εκτέλεση εντελώς διαφορετικών μοριακών διαδικασιών ανάλογα με το είδος του κυττάρου» δήλωσε ο Δρ Φράνσις Κόλινς, διευθυντής των αμερικανικών Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, τα οποία πρωτοστάτησαν στη διεθνή προσπάθεια προσφέροντας κονδύλια 250 εκατ. δολαρίων την τελευταία δεκαετία.

Τα ευρήματα

An illustration of how epigenetic mechanisms can affect health. Epigenetic mechanisms are affected by several factors and processes including development in utero and in childhood, environmental chemicals, drugs and pharmaceuticals, aging, and diet. DNA methylation is what occurs when methyl groups, an epigenetic factor found in some dietary sources, can tag DNA and activate or repress genes. Histone modification occurs when the binding of epigenetic factors to histone “tails” alters the extent to which DNA is wrapped around histones and the availability of genes in the DNA to be activated. All of these factors and processes may result in cancer, autoimmune disease, mental disorders, or diabetes, among other illnesses.

Δεκάδες ακόμα επιστημονικές μελέτες έχουν ήδη αξιοποιήσει δεδομένα που συγκέντρωσε η ερευνητική κοινοπραξία τα τελευταία οκτώ χρόνια. Οι πολύτιμοι νέοι χάρτες ήδη αποκαλύπτουν πολύτιμα στοιχεία για την κατανόηση του καρκίνου, του άσθματος και του ρόλου των βλαστικών κυττάρων στην εμβρυακή ανάπτυξη.

Τα ευρήματα προσφέρουν επίσης μη αναμενόμενα στοιχεία για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Η ανάλυση του επιγονιδιώματος σε ασθενείς που υπέκυψαν στη νόσο αποκάλυψαν μείωση της έκφρασης γονιδίων του νευρικού συστήματος με παράλληλη αύξηση της έκφρασης γονιδίων του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό αποτελεί ένδειξη ότι το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει ρόλο στη νόσο του Αλτσχάιμερ, κάτι που οι ερευνητές δηλώνουν ότι δεν περίμεναν. Τα αποτελέσματα της διεθνούς ερευνητικής προσπάθειας αποτελούν ένα μεγάλο βήμα για την κατανόηση του επιγονιδιώματος, δεν έφτασαν όμως μέχρι το τέλος: εκατοντάδες ακόμα ιστοί και κατηγορίες κυττάρων περιμένουν να αναλυθούν.