Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής στην ερμηνεία των αισθήσεων αφής, πίεσης και θερμοκρασίας. 2021 Nobel Prize in Physiology or Medicine Awarded for Discoveries in Sensing Temperature and Touch

Σύμφωνα με την επιτροπή των Νόμπελ οι David Julius και Ardem Patapoutian βραβεύθηκαν με το Νομπέλ Ιατρικής 2021 διότι: «οι ανακαλύψεις τους ξεκλείδωσαν ένα από τα μυστικά της φύσης εξηγώντας τη μοριακή βάση για την αίσθηση της ζέστης, του κρύου, της αφής και της μηχανικής δύναμης, τα οποία είναι θεμελιώδη στην ικανότητά μας να αισθανόμαστε, να ερμηνεύουμε και να αλληλεπιδρούμε με το εσωτερικό και εξωτερικό μας περιβάλλον.» UCSF scientist David Julius, an HHMI Trustee, and HHMI Investigator Ardem Patapoutian have been awarded the 2021 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Credit: UCSF and Sandy Huffaker/AP Images for HHMI

Η ικανότητά μας να αισθανόμαστε την ζέστη, το κρύο και το άγγιγμα είναι απαραίτητη για την επιβίωση και υποστηρίζει την αλληλεπίδρασή μας με το περιβάλλον. Στην καθημερινή μας ζωή θεωρούμε αυτές τις αισθήσεις δεδομένες. Το ερώτημα για το «πως ξεκινούν οι νευρικές ώσεις έτσι ώστε να γίνεται αντιληπτή η θερμοκρασία και η πίεση» απαντήθηκε από τους David Julius και Ardem Patapoutian.

Ο David Julius χρησιμοποίησε την καψαϊκίνη, ένα δραστικό συστατικό των πιπεριών τσίλι που προκαλεί αίσθηση καψίματος, για να εντοπίσει έναν αισθητήρα στις νευρικές απολήξεις του δέρματος που αντιλαμβάνεται την θερμότητα. Ο Ardem Patapoutian χρησιμοποίησε κύτταρα ευαίσθητα στην πίεση για να ανακαλύψει μια νέα κατηγορία αισθητήρων που ανταποκρίνονται σε μηχανικά ερεθίσματα στο δέρμα και τα εσωτερικά όργανα. Από αυτές τις σπουδαίες ανακαλύψεις ξεκίνησαν έντονες ερευνητικές δραστηριότητες που οδήγησαν πολύ γρήγορα στην κατανόηση για το πώς το νευρικό μας σύστημα αισθάνεται την ζέστη, το κρύο και τα μηχανικά ερεθίσματα. Οι βραβευθέντες με το Νόμπελ Ιατρικής 2021 εντόπισαν κρίσιμους συνδέσμους που λείπουν στην κατανόηση της πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ των αισθήσεών μας και του περιβάλλοντος.

Πώς αντιλαμβανόμαστε τον κόσμο;

Εικόνα 1: Ο φιλόσοφος René Descartes φανταζόταν πώς η θερμότητα στέλνει μηχανικά σήματα στον εγκέφαλο. Figure 1 Illustration depicting how the philosopher René Descartes imagined how heat sends mechanical signals to the brain.

Ένα από τα μεγάλα μυστήρια που αντιμετώπιζε ο άνθρωπος ήταν η διαδικασία με την οποία αισθανόμαστε το περιβάλλον μας. Ποιοί είναι οι μηχανισμοί που βρίσκονται πίσω από τις αισθήσεις; Με το πέρασμα του χρόνου, οι επιστήμονες κατάφεραν να εξηγήσουν, για παράδειγμα: πώς ανιχνεύεται το φως από τα μάτια, πώς τα ηχητικά κύματα διεγείρουν το εσωτερικό του αυτιού και πώς οι διάφορες χημικές ενώσεις αλληλεπιδρούν με υποδοχείς στη μύτη και το στόμα μας δημιουργώντας την αίσθηση της όσφρησης και της γεύσης.

Όμως διαθέτουμε κι άλλους τρόπους για να αντιληφθούμε τον κόσμο γύρω μας. Φανταστείτε να περπατάτε ξυπόλητοι στο γρασίδι μια ζεστή μέρα του καλοκαιριού. Μπορείτε να νιώσετε τη ζέστη του ήλιου, το χάδι του ανέμου και τα ξεχωριστά φυλλαράκια του χόρτου κάτω από τα πόδια σας. Αυτές οι εντυπώσεις της θερμοκρασίας, της αφής και της κίνησης είναι απαραίτητες για την προσαρμογή μας σε ένα διαρκώς μεταβαλλόμενο περιβάλλον.

Τον 17ο αιώνα, ο φιλόσοφος René Descartes φαντάστηκε νήματα που συνδέουν διαφορετικά μέρη του δέρματος με τον εγκέφαλο. Με αυτόν τον τρόπο, ένα πόδι που αγγίζει μια ανοιχτή φλόγα θα έστελνε ένα μηχανικό σήμα στον εγκέφαλο (Εικόνα 1). Οι έρευνες στη συνέχεια αποκάλυψαν την ύπαρξη εξειδικευμένων αισθητηριακών νευρώνων που καταγράφουν τις αλλαγές στο περιβάλλον μας. Ο Joseph Erlanger και ο Herbert Gasser που βραβεύθηκαν με Νόμπελ Ιατρικής το 1944 για την ανακάλυψη διαφορετικών τύπων αισθητήριων νευρικών ινών που αντιδρούν σε ξεχωριστά ερεθίσματα, για παράδειγμα, στις αποκρίσεις σε επώδυνο και μη επώδυνο άγγιγμα. Έκτοτε, έχει αποδειχθεί ότι τα νευρικά κύτταρα είναι εξαιρετικά εξειδικευμένα όσον αφορά την ανίχνευση και την μετάδοση διαφορετικών τύπων ερεθισμάτων, επιτρέποντας μια αντίληψη των μικροδιαφορών του περιβάλλοντός μας. Για παράδειγμα, η ικανότητά μας να νιώθουμε διαφορές στην υφή των επιφανειών μέσω των δακτύλων μας ή η ικανότητά μας να διακρίνουμε τόσο την ευχάριστη ζεστασιά όσο και την επώδυνη θερμότητα.

Πριν από τις ανακαλύψεις των David Julius και Ardem Patapoutian, η κατανόησή μας για το πώς το νευρικό σύστημα αισθάνεται και ερμηνεύει το περιβάλλον μας περιείχε ακόμη ένα θεμελιώδες άλυτο ερώτημα: πώς η θερμοκρασία και τα μηχανικά ερεθίσματα μετατρέπονται σε ηλεκτρικά ερεθίσματα στο νευρικό σύστημα;

Από την πιπεριά τσίλι στην αίσθηση της θερμοκρασίας

Προς το τέλος της δεκαετίας του 1990, ο David Julius στο Πανεπιστήμιο της California στο San Francisco των ΗΠΑ, μελέτησε το πώς η χημική ένωση καψαϊκίνη ή 6-εννεανοεναμίδιο προκαλεί την αίσθηση του καψίματος από τις πιπεριές τσίλι. Η καψαϊκίνη ήταν ήδη γνωστό ότι ενεργοποιούσε τα νευρικά κύτταρα προκαλώντας την αίσθηση πόνου, αλλά ό τρόπος με τον οποίο λειτουργούσε αυτή η χημική ουσία ήταν ένας άλυτος γρίφος. Ο Julius και οι συνεργάτες του δημιούργησαν μια βιβλιοθήκη εκατομμυρίων θραυσμάτων DNA που αντιστοιχούν σε γονίδια που εκφράζονται στους αισθητήριους νευρώνες και μπορούν να αντιδράσουν στον πόνο, την θερμότητα και την αφή. Ο Julius και οι συνεργάτες του υπέθεσαν ότι η βιβλιοθήκη θα περιλαμβάνει ένα θραύσμα DNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη η οποία μπορεί να αντιδράσει στην καψαϊκίνη. Εξήγαγαν μεμονωμένα γονίδια από αυτήν τη συλλογή σε καλλιέργειες κυττάρων που κανονικά δεν αντιδρούν στην καψαϊκίνη.

Εικόνα 2: Ο David Julius χρησιμοποίησε την καψαϊκίνη από πιπεριές τσίλι για να προσδιορίσει τον ιοντικό δίαυλο TRPV1, που ενεργοποιείται από την επώδυνη θερμότητα. Προσδιορίστηκαν πρόσθετα σχετικά κανάλια ιόντων και τώρα κατανοούμε το πως διαφορετικές θερμοκρασίες μπορούν να προκαλέσουν ηλεκτρικά σήματα στο νευρικό σύστημα. Figure 2 David Julius used capsaicin from chili peppers to identify TRPV1, an ion channel activated by painful heat. Additional related ion channels were identified and we now understand how different temperatures can induce electrical signals in the nervous system.

Μετά από μια επίπονη έρευνα, εντοπίστηκε ένα μόνο γονίδιο που μπόρεσε να κάνει τα κύτταρα ευαίσθητα στην καψαϊκίνη (Εικόνα 2). Το γονίδιο για την αίσθηση της καψαϊκίνης είχε βρεθεί! Επιπλέον πειράματα αποκάλυψαν ότι το ταυτοποιημένο γονίδιο κωδικοποιούσε μια νέα πρωτεΐνη καναλιού ιόντων και αυτός ο ανακαλυφθείς υποδοχέας καψαϊκίνης ονομάστηκε αργότερα TRPV1. Όταν ο Julius ερεύνησε την ικανότητα της πρωτεΐνης να ανταποκρίνεται στη θερμότητα, συνειδητοποίησε ότι είχε ανακαλύψει έναν υποδοχέα αίσθησης θερμότητας που ενεργοποιείται σε θερμοκρασίες που θεωρούνται επώδυνες (Εικόνα 2).

Ο ιοντικός δίαυλος TRPV1 ήταν μια σημαντική ανακάλυψη που καθοδήγησε την έρευνα προς την αποκάλυψη πρόσθετων υποδοχέων – θερμοκρασιακών αισθητήρων. Ανεξάρτητα ο ένας από τον άλλο, τόσο ο David Julius όσο και ο Ardem Patapoutian χρησιμοποίησαν την χημική ουσία μενθόλη για να προσδιορίσουν το TRPM8, έναν υποδοχέα που αποδείχθηκε ότι ενεργοποιείται από το κρύο. Εντοπίστηκαν πρόσθετα κανάλια ιόντων που σχετίζονται με τα TRPV1 και TRPM8 και βρέθηκαν να ενεργοποιούνται από μια σειρά διαφορετικών θερμοκρασιών. Πολλά εργαστήρια ακολούθησαν ερευνητικά προγράμματα για να διερευνήσουν τους ρόλους αυτών των καναλιών στη θερμοκρασιακή αίσθηση χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν διέθεταν τα νεο-ανακαλυφθέντα γονίδια. Η ανακάλυψη του TRPV1 από τον David Julius μας επέτρεψε να καταλάβουμε πως οι διαφορές θερμοκρασίας μπορούν να προκαλέσουν ηλεκτρικά σήματα στο νευρικό σύστημα.

Η αίσθηση της αφής και πίεσης

Ενώ αποκαλύπτονταν οι μηχανισμοί για την αίσθηση της θερμοκρασίας, παρέμενε ασαφές το πώς τα μηχανικά ερεθίσματα μπορούν να μετατραπούν σε αισθήσεις αφής και πίεσης. Οι ερευνητές είχαν βρει στο παρελθόν μηχανικούς αισθητήρες σε βακτήρια, αλλά οι μηχανισμοί που κρύβονταν πίσω από την αίσθηση του αγγίγματος στα σπονδυλωτά παρέμειναν άγνωστοι. Ο Ardem Patapoutian, που εργαζόταν στο στο ερευνητικό κέντρο Scripps Research στη La Jolla της Καλιφόρνια, προσπαθούσε να εντοπίσει τους υποδοχείς που ενεργοποιούνται από μηχανικά ερεθίσματα.

Εικόνα 3: Ο Patapoutian χρησιμοποίησε καλλιέργειες μηχανικά ευαίσθητων κυττάρων για να αναγνωρίσει ένα κανάλι ιόντων που ενεργοποιείται με μηχανική δύναμη. Μετά από επίπονη δουλειά, ανακάλυψε το Piezo1. Με βάση την ομοιότητά του με το Piezo1, βρέθηκε ένα δεύτερο κανάλι ιόντων το Piezo2. Figure 3 Patapoutian used cultured mechanosensitive cells to identify an ion channel activated by mechanical force. After painstaking work, Piezo1 was identified. Based on its similarity to Piezo1, a second ion channel was found (Piezo2).

Ο Patapoutian και οι συνεργάτες του εντόπισαν αρχικά μια κυτταρική σειρά που έδινε ένα μετρήσιμο ηλεκτρικό σήμα όταν μεμονωμένα κύτταρα αγγίζονταν με μια μικροπιπέτα. Θεωρήθηκε ότι ο υποδοχέας που ενεργοποιείται με μηχανική δύναμη είναι ένας ιοντικός δίαυλος και σε ένα επόμενο βήμα ταυτοποιήθηκαν 72 υποψήφια γονίδια που κωδικοποιούν πιθανούς υποδοχείς. Αυτά τα γονίδια απενεργοποιήθηκαν ένα προς ένα για να ανακαλύψουν το γονίδιο που ευθύνεται για τη μηχανική αίσθηση στα κύτταρα που μελετήθηκαν. Μετά από επίπονη έρευνα, ο Patapoutian και οι συνεργάτες του κατάφεραν να εντοπίσουν ένα μόνο γονίδιο του οποίου η σίγαση καθιστούσε τα κύτταρα αναίσθητα στο χτύπημα με την μικροπιπέτα. Ένα νέο και εντελώς άγνωστο μηχανοευαίσθητο κανάλι ιόντων είχε ανακαλυφθεί και του δόθηκε το όνομα Piezo1. Μέσω της ομοιότητάς του με το Piezo1, ένα δεύτερο γονίδιο ανακαλύφθηκε και ονομάστηκε Piezo2. Βρέθηκε ότι οι αισθητήριοι νευρώνες παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα Piezo2 και περαιτέρω μελέτες επιβεβαίωσαν χωρίς αμφιβολία ότι τα Piezo1 και Piezo2 είναι κανάλια ιόντων που ενεργοποιούνται άμεσα από την άσκηση πίεσης στις κυτταρικές μεμβράνες (Εικόνα 3).

Η ανακάλυψη του Patapoutian οδήγησε σε μια σειρά δημοσιεύσεων από τον ίδιο και άλλες ομάδες, αποδεικνύοντας ότι το κανάλι ιόντων Piezo2 είναι απαραίτητο για την αίσθηση της αφής. Επιπλέον, το Piezo2 φάνηκε να έχει ρόλο-κλειδί στην καθοριστικά σημαντική αίσθηση της θέσης και της κίνησης του σώματος, γνωστή ως ιδιοδεκτικότητα ή κιναισθησία. Σε περαιτέρω εργασίες, τα κανάλια Piezo1 και Piezo2 αποδεικνύεται ότι ρυθμίζουν επιπλέον σημαντικές φυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της αρτηριακής πίεσης, της αναπνοής και του ελέγχου της ουροδόχου κύστης.

Όλα αποκτούν νόημα!

Εικόνα 4: Οι σημαντικές ανακαλύψεις των David Julius και Ardem Patapoutian εξήγησαν το πώς η ζέστη, το κρύο και η αφή μπορούν να ενεργοποιήσουν σήματα στο νευρικό μας σύστημα. Τα αναγνωρισμένα κανάλια ιόντων είναι σημαντικά για πολλές φυσιολογικές διεργασίες και καταστάσεις ασθένειας. Figure 4 The seminal discoveries by this year’s Nobel Prize laureates have explained how heat, cold and touch can initiate signals in our nervous system. The identified ion channels are important for many physiological processes and disease conditions.

Οι πρωτοποριακές ανακαλύψεις των καναλιών TRPV1, TRPM8 και Piezo από τους βραβευθέντες με το Νόμπελ Ιατρικής 2021 μας επέτρεψαν να καταλάβουμε πώς το ζεστό, το κρύο και η μηχανική δύναμη μπορούν να ενεργοποιήσουν τις νευρικές ώσεις που μας επιτρέπουν να αντιλαμβανόμαστε και να προσαρμοζόμαστε στον κόσμο γύρω μας. Τα κανάλια TRP είναι κεντρικά για την ικανότητά μας να αντιλαμβανόμαστε τη θερμοκρασία. Το κανάλι Piezo2 μας δίνει την αίσθηση της αφής και την ικανότητα να αισθανόμαστε την θέση και την κίνηση των τμημάτων του σώματός μας. Τα κανάλια TRP και Piezo συμβάλλουν επίσης σε πολυάριθμες πρόσθετες φυσιολογικές λειτουργίες που εξαρτώνται από την αίσθηση της θερμοκρασίας ή των μηχανικών ερεθισμάτων. Η σε εξέλιξη έντονη έρευνα που βασίζεται στις ανακαλύψεις των βραβευθέντων με το Νόμπελ επικεντρώνεται στην αποσαφήνιση μιας ποικιλίας φυσιολογικών διεργασιών. Αυτή η γνώση χρησιμοποιείται για την ανάπτυξη θεραπειών για ένα ευρύ φάσμα παθήσεων, συμπεριλαμβανομένου του χρόνιου πόνου (Εικόνα 4).

Σύντομα βιογραφικά

David Julius, PhD, professor and chair of University of California, San Francisco's Department of Physiology, poses after winning the 2020 Breakthrough Prize in Life Sciences in San Francisco, Califorinia, U.S. September 5, 2019. Picture taken September 5, 2019. UCSF/Noah Berger/Handout via REUTERS

Ο David Julius γεννήθηκε το 1955 στη Νέα Υόρκη των ΗΠΑ. Ολοκλήρωσε το διδακτορικό του το 1984 στο Πανεπιστήμιο της California, Berkeley και ήταν μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο Columbia, στη Νέα Υόρκη. Ο David Julius προσλήφθηκε στο Πανεπιστήμιο της California στο San Francisco το 1989 όπου είναι σήμερα Καθηγητής.

Professor Ardem Patapoutian of the Department of Neuroscience at Scripps Insitute, who won the 2021 Nobel Prize for Physiology or Medicine, poses in an undated photograph. Courtesy of Ardem Patapoutian/Handout via REUTERS

Ο Ardem Patapoutian γεννήθηκε το 1967 στη Βηρυτό του Λιβάνου. Το 1986 μετακόμισε από μια πολεμοκρατούμενη Βηρυτό στο Los Angeles των ΗΠΑ και έλαβε διδακτορικό το 1996 από το Caltech στην Pasadena,. Ήταν μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο California στο San Francisco. Από το 2000, είναι ερευνητής στο Scripps Research, La Jolla στην California όπου τώρα είναι Καθηγητής. Είναι ερευνητής του Ιατρικού Ινστιτούτου Howard Hughes από το 2014.

Οι δημοσιεύσεις-κλειδιά

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.

Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715

Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762

Illustrations: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén

Πηγές: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/ - https://www.scientificamerican.com/article/2021-nobel-prize-in-physiology-or-medicine-awarded-for-discoveries-in-sensing-temperature-and-touch1/ - https://physicsgg.me/2021/10/05/