Το κλειδί της παχυσαρκίας στα οστά μας! Bone-derived hormone suppresses appetite

Fernando Botero, Picnic, 1989. Εντοπίστηκε από ελληνίδες ερευνήτριες ορμόνη που εκκρίνεται από τα οστά και καταστέλλει την όρεξη. Ελπίδα για θεραπεία της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Lipocalin 2, a hormone secreted by bone cells, suppresses appetite in mice, researchers have discovered. The study findings, which reveal a new mechanism for regulating food intake and blood sugar, could lead to the development of new treatments for obesity, type 2 diabetes, and other metabolic disorders.

Θα φανταζόσασταν ποτέ ότι τα οστά μας ρυθμίζουν την όρεξή μας; Και όμως, μια νέα αναπάντεχη (όπως συμβαίνει συχνά - ευτυχώς - στην επιστήμη) μελέτη με υπογραφή ελληνική, η οποία δημοσιεύθηκε πριν από λίγες ημέρες στην έγκριτη επιθεώρηση «Nature», έδειξε αυτό ακριβώς! Ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου Κολούμπια στη Νέα Υόρκη με επικεφαλής την αναπληρώτρια καθηγήτρια κυρία Σταυρούλα Κουστένη καθώς και την επίκουρη καθηγήτρια κυρία Ιωάννα Μόσιαλου - αμφότερες από το Τμήμα Φυσιολογίας και Κυτταρικής Βιοφυσικής - «ξετρύπωσε» μια ορμόνη που εκκρίνεται από τα οστά και η οποία σε πειράματα σε ποντίκια φάνηκε ότι καταστέλλει την όρεξη και τελικώς μειώνει την ποσότητα της τροφής που καταναλώνεται. Η νέα ανακάλυψη ελπίζεται ότι στο μέλλον θα ανοίξει καινούργιους θεραπευτικούς δρόμους ενάντια στην παχυσαρκία και σε ό,τι αυτή συνεπάγεται - πλήθος μεταβολικών διαταραχών όπως ο διαβήτης τύπου 2 αλλά και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Παρότι ο δρόμος μέχρις ότου κάτι τέτοιο καταστεί πραγματικότητα είναι μακρός, δεν μπορούμε παρά να ευχόμαστε τα ευρήματα αυτά να χαρίσουν κάποτε σε όλους μας το... κοκαλάκι της συλφίδας!

Ξετυλίγοντας τον ερευνητικό μίτο

Η αναπληρώτρια καθηγήτρια Σταυρούλα Κουστένη (επάνω) και η ερευνήτρια Ιωάννα Μόσιαλου του τμήματος Φυσιολογίας και Κυτταρικής Βιοφυσικής του Ιατρικού Κέντρου του πανεπιστημίου Κολούμπια της Νέας Υόρκης.

Και το όνομα αυτής, λιποκαλίνη 2 (LCN2). «Παραγωγοί» της, οι οστεοβλάστες, δηλαδή τα κύτταρα που σχηματίζουν τα οστά μας. Όσο για τον νέο ρόλο που της αποδίδεται - καθώς μέχρι σήμερα η συγκεκριμένη ορμόνη είχε συνδεθεί κατά κύριο λόγο με την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού - αυτός αφορά το να κόβει την όρεξη και τελικώς να βοηθά σε «νίκες» στη μάχη με τη ζυγαριά. Πώς όμως φθάσαμε στη συγκεκριμένη ανακάλυψη; Ας ξετυλίξουμε τον «επιστημονικό» μίτο με τη βοήθεια των δύο επικεφαλής της μελέτης.

«Εδώ και μια δεκαετία επιστημονικές εργασίες είχαν δείξει ότι τα οστά εκκρίνουν τουλάχιστον δύο ορμόνες, την οστεοκαλσίνη η οποία έχει πολλαπλές ενδοκρινικές λειτουργίες καθώς και την FGF23 που συνδέεται με τη νεφρική λειτουργία. Γενικώς τα τελευταία χρόνια μελέτες τόσο δικές μας όσο και άλλων επιστημόνων αποκάλυψαν ότι τα οστά αποτελούν όργανο του ενδοκρινικού συστήματος εκκρίνοντας ορμόνες που επηρεάζουν πολλά άλλα συστήματα - επιδρούν στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και στη διαδικασία της μνήμης, στην ισορροπία της γλυκόζης, στη λειτουργία των νεφρών αλλά και στην ανδρική γονιμότητα» σημειώνει η κυρία Κουστένη. Και προσθέτει: «Η ομάδα μας έκανε λοιπόν την υπόθεση ότι τα οστά πιθανότατα εκκρίνουν και άλλες ορμόνες οι οποίες ρυθμίζουν επιπρόσθετες μεταβολικές λειτουργίες».

Έτσι, το 2010 η ερευνητική ομάδα την οποία εκείνη τη χρονιά ενίσχυσε η κυρία Μόσιαλου αφιχθείσα από το Πανεπιστήμιο Κρήτης - «η συμβολή της ήταν και είναι ανεκτίμητη αφού ουσιαστικώς αποτέλεσε την κινητήριο δύναμη όλης αυτής της δουλειάς», σύμφωνα με τα λόγια της κυρίας Κουστένη - άρχισε να φέρνει στο φως την κρυφή μέχρι τότε σχέση μεταξύ σκελετού και όρεξης. Αρχικώς οι επιστήμονες του Κολούμπια ανακάλυψαν ότι η αποσιώπηση αποκλειστικώς στους οστεοβλάστες ενός γονιδίου που ονομάζεται FOXO1 και το οποίο μέχρι τότε ήταν γνωστό ότι εκφράζεται κατά κύριο λόγο στο λευκό λίπος του οργανισμού (αλλά και στο ήπαρ και στον εγκέφαλο) έκανε ποντίκια στο εργαστήριο να καταναλώνουν λιγότερη τροφή (συγκεκριμένα κατά 20%), να έχουν χαμηλότερο σωματικό βάρος αλλά και καλύτερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Καθώς, ως γνωστόν... τρώγοντας έρχεται (και η επιστημονική) όρεξη που μια ημέρα μακάρι να κόψει τη δική μας, οι ερευνήτριες ρίχθηκαν με περισσότερο ζήλο στον αγώνα του να ανακαλύψουν και άλλες ορμόνες που «πηγάζουν» από τα οστά και πιθανότατα επιδρούν στον μεταβολισμό. «Προχωρήσαμε στη διεξαγωγή πειράματος με άγριου τύπου ποντίκια από τα οποία εξαγάγαμε τους οστεοβλάστες και συγκρίναμε αυτούς τους οστεοβλάστες με εκείνους ποντικιών που δεν έφεραν το γονίδιο FOXO1. Κάναμε αλληλούχηση RNA σε όλα τα γονίδια των οστεοβλαστών και έτσι εντοπίσαμε την LCN2, μια ορμόνη γνωστή που εκφράζεται σε διάφορους ιστούς αλλά δεν είχαμε ποτέ μέχρι σήμερα δει να εκκρίνεται από τα οστά» μας αναφέρει η κυρία Μόσιαλου. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν μάλιστα ότι η LCN2 εκφράζεται στους οστεοβλάστες 10 φορές παραπάνω από ό,τι σε οποιονδήποτε άλλο ιστό. Πειράματα σε ποντίκια των οποίων οι οστεοβλάστες δεν μπορούσαν να παραγάγουν την ορμόνη έδειξαν ότι τα συγκεκριμένα πειραματόζωα κατανάλωναν περισσότερη τροφή και λάμβαναν περισσότερο βάρος σε σύγκριση με ποντίκια της ομάδας ελέγχου - συγχρόνως παρουσίαζαν μείωση της ικανότητας των κυττάρων τους να μεταβολίζουν τη γλυκόζη.

Πώς πέτυχαν την καταστολή της όρεξης

New findings reveal a previously unknown mechanism for regulating the body's energy balance and could lead to new targeted therapies for the treatment of obesity, type 2 diabetes, and other metabolic disorders. Credit: © Irina K. / Fotolia

Περαιτέρω πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι η καθημερινή ενδοπεριτοναϊκή έγχυση της LCN2 - ώστε να επιτευχθούν συγκεντρώσεις της στο αίμα παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται μετά την κατανάλωση γεύματος - κατέστειλε την όρεξή τους και οδήγησε σε μείωση του βάρους σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε τη θεραπεία. Παράλληλα στα πειραματόζωα που έλαβαν τις εγχύσεις βελτιώθηκε ο μεταβολισμός της γλυκόζης. Και όλα αυτά χωρίς να εμφανιστούν παρενέργειες.

Με δεδομένο ότι εξ όσων γνωρίζαμε επί μακρόν η όρεξή μας ελέγχεται από τον εγκέφαλο, οι επιστήμονες του Κολούμπια προσπάθησαν να δουν αν θα εντοπίσουν την LCN2 σε περιοχές του. «Ανακαλύψαμε ότι η ορμόνη εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και έχοντας την ικανότητα να διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό φθάνει ως τον υποθάλαμο του εγκεφάλου - μια περιοχή του που είναι γνωστό ότι σχετίζεται με τη ρύθμιση της όρεξης. Εκεί προσδένεται στον υποδοχέα της μελανοκορτίνης 4 που συνδέεται με την καταστολή της όρεξης και ενεργοποιεί το συγκεκριμένο βιολογικό μονοπάτι» περιγράφει η κυρία Κουστένη. Μάλιστα όταν η ερευνητική ομάδα ενέχυσε απευθείας την ορμόνη στον εγκέφαλο ποντικών είδε ότι εμφανίστηκε καταστολή της όρεξης εξίσου αποτελεσματική με εκείνη που επετεύχθη μέσω έγχυσης της LCN2 στην κυκλοφορία του αίματος.

Και μόνο η ανακάλυψη ότι τα οστά μας... καταλαβαίνουν ότι φάγαμε αρκετά και αυξάνουν την έκκριση λιποκαλίνης 2 ώστε να σταματήσουμε το φαγοπότι είναι το λιγότερο εντυπωσιακή - για τον λόγο αυτό άλλωστε η συγκεκριμένη είδηση έχει κάνει τις τελευταίες ημέρες τον γύρο του κόσμου και οι δύο ελληνίδες ερευνήτριες φιγουράρουν σε όλα τα μεγάλα ΜΜΕ. 

Ωστόσο η κυρία Κουστένη μας «προσγειώνει» επισημαίνοντας πως «παρότι και εμείς οι ίδιες δηλώνουμε εντυπωσιασμένες από αυτόν τον αναπάντεχο τρόπο με τον οποίον εκφράζεται η LCN2 στο σώμα, πρέπει να τονίσουμε ότι η καινούργια ανακάλυψή μας που αναδεικνύει έναν νέο μηχανισμό ρύθμισης της όρεξης αφορά αυτή τη στιγμή τον τομέα της βασικής επιστήμης. Δεν έχουμε βρει κάποιο φάρμακο ενάντια στην παχυσαρκία. Ίσως μια ημέρα έχουμε ένα τέτοιο φάρμακο με βάση τα ευρήματά μας. Ωστόσο αυτό απαιτεί μια τεράστια ερευνητική πορεία με μακροχρόνια εργασία και βέβαια πειράματα σε άλλα είδη εκτός των ποντικιών έως ότου φθάσουμε στους ανθρώπους».

Θετικές πρώτες ενδείξεις στους ανθρώπους

Μήπως ένα από τα βασικά μυστικά στο ότι πολλοί άνθρωποι χάνουν τη «μάχη» με τη ζυγαριά κρύβεται στα οστά τους; Η απάντηση είναι θετική, σύμφωνα με τα νέα αναπάντεχα ευρήματα. Image: iStock

Τα μέχρι στιγμής πειράματα έχουν δείξει ότι όταν τα ποντίκια τρώνε εμφανίζεται μέσα σε μισή ώρα εκτόξευση της λιποκαλίνης 2. «Επόμενο βήμα μας είναι να δούμε αν συμβαίνει το ίδιο και στον άνθρωπο και για τον λόγο αυτό βρισκόμαστε σε διαδικασία συλλογής εθελοντών» λέει η κυρία Κουστένη. Συμπληρώνει πάντως ότι κάποιες πρώτες ενδείξεις σε ανθρώπους είναι θετικές. Η ομάδα αξιολόγησε 27 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και είδε ότι όσοι είχαν υψηλότερα επίπεδα της LCN2 στο αίμα εμφάνιζαν χαμηλότερο βάρος και καλύτερη ισορροπία γλυκόζης.

Στο ερώτημα γιατί τα οστά εμπλέκονται στη μείωση της όρεξης - ένα ερώτημα που οι ερευνήτριες μας πληροφορούν ότι τίθεται από το κοινό σε κάθε ομιλία τους - αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει απάντηση. Η υπόθεση της κυρίας Μόσιαλου είναι ότι ίσως ο ρόλος τους είναι ομοιοστατικός. «H LCN2 είναι αυξημένη σε συνθήκες έλλειψης βαρύτητας καθώς και σε ασθενείς που βρίσκονται σε ακινησία. Πιθανότατα όταν παρατηρείται μείωση της κατανάλωσης ενέργειας, αυξάνονται τα επίπεδα της LCN2 ώστε το άτομο να λάβει λιγότερη τροφή και να διατηρήσει σταθερό σωματικό βάρος. Ωστόσο, κάτω από διαφορετικές συνθήκες μείωσης της οστικής μάζας, όπως για παράδειγμα σε περιπτώσεις υποσιτισμού, η ενδεχόμενη μείωση των επιπέδων της LCN2 επιτρέπει την πρόσληψη περισσότερης τροφής για την αναπλήρωση της οστικής μάζας που χάνεται. Όλα αυτά βέβαια μένει να αποδειχθούν».

Και θα αποδειχθούν μόνο μέσα από σκληρή δουλειά. Αυτό ακριβώς πράττει η ομάδα που συνεχίζει δυναμικά τις έρευνές της - πρόσφατα μάλιστα ενισχύθηκε με άλλη μια ελληνική συμμετοχή, εκείνη της βιολόγου δρος Έρης Πετροπούλου - και ευελπιστεί ότι μια ημέρα τα ευρήματά της θα ανοίξουν καινοτόμες οδούς για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και των νοσημάτων του μεταβολικού συνδρόμου. Την ελπίδα αυτή βέβαια έχουν και εκατομμύρια άνθρωποι με τέτοιου είδους προβλήματα οι οποίοι χρειάζονται διακαώς νέες θεραπείες που θα «σπάνε τα κόκαλα» των νόσων του σύγχρονου κόσμου μας.

Πηγές: Ioanna Mosialou, Steven Shikhel, Jian-Min Liu, Antonio Maurizi, Na Luo, Zhenyan He, Yiru Huang, Haihong Zong, Richard A. Friedman, Jonathan Barasch, Patricia Lanzano, Liyong Deng, Rudolph L. Leibel, Mishaela Rubin, Thomas Nicholas, Wendy Chung, Lori M. Zeltser, Kevin W. Williams, Jeffrey E. Pessin, Stavroula Kousteni. MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature21697 - http://www.tovima.gr/science/article/?aid=868385