Κυριακή, 23 Φεβρουαρίου 2014

Το μυστηριώδες χρωμόσωμα Χ, Seeing X Chromosomes in a New Light

In a female mouse’s brain, a left-to-right pattern in the silencing of the X chromosome. These patterns may influence how individual brains function. Hao Wu and Jeremy Nathans/Cell Press

Oμολογουμένως ο όρος «χρωμόσωμα Χ» αποπνέει έναν αέρα μυστηρίου. Πρόκειται για ένα όνομα που εμπνεύστηκε το 1891 ο βιολόγος Χέρμαν Χένκινγκ, ο οποίος αναζητούσε να ανακαλύψει τη φύση των χρωμοσωμάτων στα κύτταρα που έβαζε στο μικροσκόπιό του. Όπως διαπίστωσε, όλα τα χρωμοσώματα έρχονταν σε ζευγάρια, εκτός από ένα. Ο Χένκινγκ ονόμασε αυτή τη μοναχική οντότητα «στοιχείο Χ». Κανείς δεν γνωρίζει τι εννοούσε με αυτό το γράμμα. Ίσως θεωρούσε το χρωμόσωμα πλεονάζον ή πιθανώς να ήθελε να σηματοδοτήσει το άγνωστο όπως κάνουν οι μαθηματικοί. Μπορεί και να πίστευε ότι είναι ένα πρώην χρωμόσωμα.

Τα θηλυκά που διαθέτουν δύο χρωμοσώματα Χ έχουν πολύ μεγαλύτερη γενετική ποικιλομορφία συγκριτικά με τα αρσενικά, που διαθέτουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ. Example set of male human chromosomes. In the image, the X and Y chromosomes are indicated by arrows. © 2001 Nature Publishing Group Zarkower, D. Establishing sexual dimorphism: Conservation amidst diversity? Nature Reviews Genetics 2, 176 (2001). All rights reserved.

Σήμερα οι επιστήμονες γνωρίζουν πολύ περισσότερα για το χρωμόσωμα Χ, όπως, παραδείγματος χάριν, ότι είναι τμήμα του συστήματος που καθορίζει αν θα γεννηθούμε αγόρια ή κορίτσια. Αν ένα ωάριο κληρονομήσει ένα χρωμόσωμα Χ και από τους δύο γονείς, τότε το έμβρυο είναι θηλυκό. Αν κληρονομήσει ένα χρωμόσωμα Χ από τη μητέρα και ένα Υ από τον πατέρα, τότε γεννιέται αρσενικό. Όμως η αλήθεια είναι ότι, παρά τις γνώσεις που διαθέτουμε, το χρωμόσωμα Χ παραμένει μυστήριο. Τα θηλυκά απενεργοποιούν το ένα αντίγραφο του χρωμοσώματος Χ σε όλα τα κύτταρα, αφήνοντας μόνο ένα ενεργό. Πρόκειται για ένα ιδιαίτερα δραστικό μέτρο αν σκεφτεί κανείς ότι το χρωμόσωμα Χ διαθέτει περισσότερα από χίλια γονίδια.

Οι επιστήμονες ακόμα και σήμερα γνωρίζουν ελάχιστα πράγματα για τη διαδικασία απενεργοποίησης, τους κανόνες που ακολουθεί αλλά και την εξέλιξή της. Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Neuron αποκαλύπτει πόσο πολύπλοκη μπορεί να είναι η διαδικασία αυτή. Κάθε αντίγραφο του χρωμοσώματος Χ περιέχει ποικίλες μορφές γονιδίων που δεν περιλαμβάνονται στο άλλο χρωμόσωμα του ζεύγους. Ετσι τα θηλυκά που διαθέτουν δύο χρωμοσώματα Χ έχουν πολύ μεγαλύτερη γενετική ποικιλομορφία συγκριτικά με τα αρσενικά που διαθέτουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ. Γι’ αυτό τον λόγο οι ερευνητές πιστεύουν ότι τα θηλυκά έχουν μια γενετική πολυπλοκότητα που μόνον τώρα έχουμε αρχίσει να καταλαβαίνουμε. Επίσης, τα περισσότερα γονίδια που περιλαμβάνονται στο δεύτερο χρωμόσωμα Χ δίνουν στα θηλυκά ένα γενετικό πλεονέκτημα. Ωστόσο σε κάποιες περιπτώσεις το χρωμόσωμα Χ έχει και μια σκοτεινή πλευρά. Η παράξενη βιολογία του μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση γενετικών διαταραχών στα αγόρια και να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στα κορίτσια. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο απενεργοποιούνται τα γονίδια του χρωμοσώματος Χ μπορεί να βοηθήσει και στη χρήση των θεραπειών με βλαστοκύτταρα.

Πώς επιτίθεται το κύτταρο Χist και το απενεργοποιεί

Η Βρετανίδα γενετίστρια Μαίρη Φ. Λάιον διαπίστωσε ότι θα μπορούσε να μάθει περισσότερα για τη διαδικασία απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ αναπαράγοντας ποντίκια, διότι τα γονίδια που συνδέονται με το χρώμα βρίσκονται επάνω του. Το 1961 η ερευνήτρια ανέφερε ότι κάποια από τα ποντίκια είχαν τμήματα του τριχώματός τους με χρώμα της μητέρας και άλλα με το χρώμα του πατέρα. Ωστόσο ο τρόπος με τον οποίο τα θηλυκά θέτουν εκτός λειτουργίας τα γονίδια του χρωμοσώματος Χ παρέμενε μια πρόκληση για πολλές δεκαετίες μετά τις διαπιστώσεις της δόκτορος Λάιον. Τα τελευταία χρόνια ο δρ Τζέρεμι Νέιθανς, του Ιατρικού Ινστιτούτου Χάουαρντ Χιουζ του Πανεπιστημίου Τζονς Χόπκινς, και οι συνεργάτες του βρήκαν έναν τρόπο για να διακρίνουν τα χρωμοσώματα Χ που προέρχονται από διαφορετικούς γονείς.

Το πείραμα

Cells silence X chromosomes in different patterns, sometimes skewing entire organs toward one parent. Clockwise from top left, a mouse’s cornea, skin, cartilage and inner ear. Dr. Jeremy Nathans hopes his colored maps serve as an atlas for the effects of X-chromosome inactivation on women. Hao Wu and Jeremy Nathans/Cell Press

Τοποθέτησαν στο χρωμόσωμα Χ ποντικών μερικά γονίδια τα οποία παρήγαγαν πράσινη φωσφορίζουσα πρωτεΐνη μόνο όταν το χρωμόσωμα ήταν ενεργό και εξετίθεντο σε συγκεκριμένο χημικό ερέθισμα. Στη συνέχεια ο δρ Νέιθανς δημιούργησε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια τα οποία παρήγαγαν μια κόκκινη πρωτεΐνη όταν το χρωμόσωμα Χ ήταν ενεργό, αντιδρώντας σε ένα διαφορετικό χημικό ερέθισμα. Έβαλαν τα γενετικώς τροποποιημένα ποντίκια να αναπαραχθούν και να κάνουν θηλυκά που έλαβαν από τον ένα γονιό ένα χρωμόσωμα Χ που έδινε πράσινη πρωτεΐνη και από τον άλλο ένα χρωμόσωμα Χ που έδινε κόκκινη πρωτεΐνη. Στη συνέχεια πήραν κύτταρα από τη νέα γενιά ποντικών και προσέθεσαν και τα δύο χημικά με αποτέλεσμα τα κύτταρα να «ανάψουν», αποκαλύπτοντας ένα καταπληκτικό μωσαϊκό κόκκινου και πράσινου χρώματος. Το ένα κύτταρο έθετε εκτός λειτουργίας το χρωμόσωμα Χ της μητέρας, ενώ ο γείτονας του πατέρα.

Σαν σμήνος μελισσών

Model of the A region of Xist showing the two stem-loop structures. The repeats are indicated by red lines and are numbered from 1 to 8. T1, T2, and V1 RNase cleavages were represented by arrows surmounted by circles, triangles, and squares, respectively. Nucleotides modified by DMS or CMCT are circled. Colours of circles and arrows indicate the yields of modifications and cleavages—red, yellow, and green for strong, medium, and low modification or cleavage, respectively. Image is taken from Maenner et al.

Παραμένει άγνωστο με ποιο τρόπο απενεργοποιούνται τα χρωμοσώματα και μόνο τώρα οι επιστήμονες αρχίζουν να αποκρυπτογραφούν τη διαδικασία. Οι επιστήμονες αγνοούν με ποιο τρόπο το κύτταρο επιλέγει ένα χρωμόσωμα για το απενεργοποιήσει και δεν επιλέγει ένα άλλο. Ωστόσο έχουν αναγνωρίσει ότι κάποια μόρια ευθύνονται για την απενεργοποίηση. Το κυριότερο μεταξύ αυτών είναι το Xist.

Από τη στιγμή που ανακαλύφθηκε, τη δεκαετία του 1990, οι επιστήμονες αναζητούν να βρουν με ποιο τρόπο δρα. Κάποιοι υποστηρίζουν ότι συνδέεται σε ένα σημείο του χρωμοσώματος και σιγά σιγά παρόμοια μόρια καλύπτουν όλο το μήκος του. Πρόσφατες μελέτες, ωστόσο, έδειξαν ότι το Xist επιτίθεται και περιβάλλει το χρωμόσωμα Χ σαν να πρόκειται για ένα σμήνος μελισσών. Από τη στιγμή που το μόριο θα συνδεθεί με το χρωμόσωμα, «προσκαλεί» και άλλους τύπους μορίων εκεί και μαζί το περιβάλλουν ολοκληρωτικά. Όταν το κύτταρο διαιρεθεί, τα νέα αντίγραφα των μορίων απενεργοποιούν το ίδιο χρωμόσωμα και στους απογόνους του.

Τώρα γιατί τα γυναικεία κύτταρα διαθέτουν μια τόσο πολύπλοκη διαδικασία είναι ένα θέμα που απασχολεί ακόμα τους ερευνητές. Ο εξελικτικός βιολόγος Γκάμπριελ Μαρέ, του Πανεπιστημίου της Λυών, επισημαίνει ότι πρόκειται για μια εξαιρετικά παράξενη κατάσταση. Είναι πιθανό τα αρσενικά να πρέπει να αυξήσουν την παραγωγή των πρωτεϊνών από το χρωμόσωμα Χ επειδή έχουν μόνο ένα αντίγραφο των γονιδίων του. Ίσως, λοιπόν, τα θηλυκά να πρέπει να θέσουν εκτός λειτουργίας ένα από τα υπερδραστήρια χρωμοσώματα Χ προκειμένου να βρουν τη δική τους ισορροπία.

Εκτός ελέγχου

To learn more about how females shut down their X chromosomes, researchers developed a way to make X chromosomes from different parents light up as green or red in mice. A mouse’s left and right retinas. Hao Wu and Jeremy Nathans/Cell Press

Τα θηλυκά εξελίχθηκαν έτσι ώστε να επιλέγουν τυχαία ανάμεσα στα χρωμοσώματα των γονέων διότι αυτό τους δίνει μεγαλύτερη γενετική ευελιξία. Κάποιες φορές ένα γονίδιο του χρωμοσώματος Χ είναι φθαρμένο. Τα κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν το υγιές αντίγραφο στο χρωμόσωμα Χ. Τα αρσενικά, αντιθέτως, έχουν πολύ μεγαλύτερη προδιάθεση στις γενετικές παθήσεις που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ, όπως είναι η αχρωματοψία.

Ο δρ Νέιθανς πιστεύει ότι η χρήση χρωμοσωμάτων και από τους δύο γονείς είναι κάτι το ιδιαίτερα επωφελές για το νευρικό σύστημα καθώς δημιουργεί περισσότερους τρόπους επεξεργασίας των πληροφοριών.

Όμως το χρωμόσωμα Χ εγκυμονεί και κινδύνους για τη γυναίκα. Η δρ Λι του Ινστιτούτου Χάουαρντ Χιουζ και οι συνεργάτες της διαπίστωσαν ότι, όταν «απενεργοποίησαν» το Xist σε θηλυκά ποντίκια, τα ζώα είχαν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν καρκίνο. Η δρ Λι υποψιάζεται ότι όταν ένα κύτταρο σταματά να παράγει Χist, τότε το απενεργοποιημένο χρωμόσωμα Χ ξυπνά και οι περισσότερες πρωτεΐνες που παράγει μπορεί να κάνουν το κύτταρο να αναπαράγεται εκτός ελέγχου.

Το φαινόμενο μωσαϊκισμός

Somatic mosaicism for mitochondrial disorders results from the random segregation of mutant and wild-type mitochondria during mitosis, which can result in daughter cells with different proportions of mitochondrial mutations. Somatic mosaicism in monozygotic twins (not shown) have also been observed. This could be due to intrauterine differences in the allocation of cells as a result of variations in the placental vascular supply, stochastic developmental events, and other environmental influences. © 2002 Nature Publishing Group Youssoufian, H. et al. Mechanisms and consequences of somatic mosaicism in humans. Nature Reviews Genetics 3, 749 (2002). All rights reserved.

Τα τελευταία χρόνια οι επιστήμονες αναγνώρισαν ότι κάθε κύτταρο διαφέρει από γενετικής άποψης σύμφωνα με ένα φαινόμενο το οποίο ονομάζεται μωσαϊκισμός. Ακόμα και δύο κύτταρα που βρίσκονται δίπλα δίπλα μπορεί να χρησιμοποιούν διαφορετικές εκδοχές πολλών διαφορετικών γονιδίων. Σε ορισμένους εγκεφάλους, παραδείγματος χάρη, το μητρικό χρωμόσωμα Χ μπορεί να κυριαρχεί στην αριστερή πλευρά, ενώ το πατρικό στη δεξιά πλευρά. Ολόκληρα όργανα μπορεί να κυριαρχούνται από το χρωμόσωμα Χ ενός μόνο γονιού. Όπως διαπίστωσε ο δρ. Νέιθανς του Ιατρικού Ινστιτούτου Χάουαρντ Χιουζ, σε κάποια ποντίκια στο ένα μάτι είναι κυρίαρχο το χρωμόσωμα Χ της μητέρας και στο άλλο του πατέρα. Ο δρ Νέιθανς ελπίζει ότι οι χρωματιστοί χάρτες του μπορούν να δράσουν ως άτλαντες για τις συνέπειες της απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ στον γυναικείο οργανισμό. Καθώς κάθε χρωμόσωμα Χ διαθέτει διαφορετικές ποικίλες μορφές των ίδιων γονιδίων, οι ιστοί όπου κυριαρχεί το χρωμόσωμα του πατέρα μπορεί να συμπεριφέρονται διαφορετικά από αυτούς όπου κυριαρχεί το χρωμόσωμα της μητέρας.