Κι αν όσα γνωρίζουμε για τον καρκίνο είναι λάθος; A new theory on cancer: What we know about how it starts could be all wrong

Cancer cells can quickly grow out of control. Credit: Nobeastsofierce Science/Alamy

Ο καθηγητής του Πανεπιστημίου της Αριζόνα Paul Davies έχει μια άποψη για το τι συμβαίνει με την έρευνα σχετικά τον καρκίνο: πάρα πολλά μετρητά και πολύ λίγη προοπτική. Παρά τα δισεκατομμύρια δολάρια που επενδύθηκαν στην καταπολέμηση αυτής της ασθένειας, έχει παραμείνει ένας ανυποχώρητος εχθρός.

A cancer tumour is like a tree with many branches where each new branch has new mutations. Credit: John Shortland/CC by 2.0

Για τον τελευταίο μισό αιώνα, η «Θεωρία Μεταλλάξεων» έδωσε την επικρατούσα εξήγηση για την αιτία του καρκίνου. Σύμφωνα με αυτή την θεωρία, συσσωρευμένες μεταλλάξεις στο εσωτερικό των κυττάρων, αλλοιώνουν το DNA τους οδηγώντας ορισμένα από αυτά να «τρελαθούν» με αποτέλεσμα την παρανοϊκή και βίαιη συμπεριφορά τους σε βάρος των υπολοίπων υγιών. Σύμφωνα και πάλι με την άποψη αυτή, αυτά τα «τρελαμένα» κύτταρα αναπαράγονται διαρκώς δημιουργώντας έτσι έναν όγκο που εξαπλώνεται προς όλες τις κατευθύνσεις, προσομοιώνοντας έτσι - θα μπορούσαμε να πούμε - τα χαρακτηριστικά μιας μολυσματικής διαδικασίας μέσα σε έναν ξενιστή, μέχρι το σημείο που ο όγκος αυτός φτάσει να παρεμποδίζει ουσιώδεις βιολογικές διεργασίες, με αποτέλεσμα το θάνατο.

Many cancers leave clear marks on our DNA. Credit: Paul Wootton/SPL

Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, η οποία έχει επηρεαστεί σε μεγάλο βαθμό από τη δαρβινική θεωρία της εξέλιξης και μερικές φορές ονομάζεται «Εσωτερικός Δαρβινισμός», η διαδικασία που οδηγεί την εξέλιξη των υγιών κυττάρων σε καρκινικά είναι μια διαδικασία πολύ παρόμοια με τη φυσική επιλογή, δηλαδή τυχαίες μεταλλάξεις επωφελείς για την επιβίωση και την αναπαραγωγή των καρκινικών κυττάρων σε έναν όγκο επιλέγονται φυσικά και συντηρούνται οδηγώντας τα προς την κακοήθεια. Οι εν λόγω βλάβες του DNA μπορούν να συμβούν είτε μέσω ελαττωματικών αλληλουχιών που κληρονομήθηκαν από τους γονείς («κακά γονίδια» στην οικογένεια) ή έκθεση σε μεταλλαξογόνους παράγοντες του περιβάλλοντος π.χ. χημικές ουσίες που βλάπτουν το DNA (π.χ. καπνός) ή ακτινοβολία.

Ωστόσο μια νέα θεωρία, των τελευταίων ετών, προτάθηκε από έναν επιστήμονα του Arizona State University, τον Paul Davies, και από ακόμα άλλον ένα, τον Charles Lineweaver του Εθνικού Πανεπιστημίου της Αυστραλίας. Η θεωρία αυτή ρίχνει άλλο φως στην αληθινή φύση του καρκίνου.

Μια νέα θεωρία για τον καρκίνο - Η αταβιστική θεωρία

A new way to look at cancer – by tracing its deep evolutionary roots to the dawn of multicellularity more than a billion years ago – has been proposed by Paul Davies of Arizona State University’s Beyond Center for Fundamental Concepts in Science in collaboration with Charles Lineweaver of the Australian National University. If their theory is correct, it promises to transform the approach to cancer therapy, and to link the origin of cancer to the origin of life and the developmental processes of embryos. Paul Davies is a theoretical physicist, cosmologist, astrobiologist and best-selling author. His research ranges from the origin of the universe to the origin of life, and includes the properties of black holes, the nature of time and quantum field theory. He is the recipient of numerous awards, including the 1995 Templeton Prize, the 2002 Michael Faraday Prize from the Royal Society and the 2011 Robinson prize in Cosmology.

Όπως αναφέρει σε εκτενές δημοσίευμά του το Newsweek, οι επιστήμονες αυτοί θεωρούν ότι ο καρκίνος είναι μια επιστροφή σε προηγούμενη εποχή στην εξέλιξη, πριν εμφανιστούν σύνθετοι οργανισμοί. Όταν ένα άτομο αναπτύσσει καρκίνο, τα κύτταρά του υποχωρούν από το σημερινό εξελιγμένο και περίπλοκο status τους στο επίπεδο των μονοκύτταρων που κυριάρχησε πριν από ένα δισεκατομμύριο χρόνια. Πρόκειται για την επανεμφάνιση ενός εξαφανισμένου γενετικού χαρακτήρα, ο οποίος υπήρχε σε κάποιο προγονικό εξελικτικό στάδιο αλλά όχι στους γονείς ή στους χρονικά κοντινούς συγγενείς ενός ατόμου.

Σύμφωνα με τον Davies:

“Tumors are a re-emergence of our inner Metazoan 1.0, a throwback to an ancient world when multicellular life was simpler,” says Paul Davies of Arizona State University’s Beyond Center for Fundamental Concepts in Science . “In that sense, cancer is an accident waiting to happen.” In the image, the upper row shows a normal breast cell with a smooth nuclear membrane of regular shape. The bottom row shows an aggressive breast cancer cell with a distinctively irregular nucleus and overall shape. The left column shows the whole cell, with the cytoplasm appearing as a gray haze. The middle column shows the naked nuclear membrane and the right column shows density variations in the nuclear DNA. (Image courtesy of Vivek Nandakumar, Center for Biosignatures Discovery Automation, Biodesign Institute, Arizona State University)

Ο καρκίνος δεν είναι μια τυχαία ομάδα εγωιστικών κυττάρων που συμπεριφέρεται άσχημα, αλλά μια εξαιρετικά αποτελεσματική προ-προγραμματισμένη αντίδραση στο στρες, διαμορφωμένη μέσα από μια μακρά περίοδο εξέλιξης.

Στην πρωτοποριακή εργασία τους, με τίτλο «Καρκινικοί Όγκοι ως Μετάζωα 1.0: αγγίζοντας αρχαία προγονικά γονίδια», οι Davies και Lineweaver προτείνουν ότι ο καρκίνος είναι μια εξελικτική επαναφορά στο παρελθόν, που αντλείται από μια γενετική «εργαλειοθήκη» τουλάχιστον ενός δισεκατομμυρίου ετών, και η οποία εξακολουθεί να βρίσκεται θαμμένη - συνήθως αδρανής - βαθιά μέσα στο γονιδίωμα των κυττάρων μας. Ο Davies αποκαλεί αυτό το υπόγειο γενετικό στρώμα Μετάζωα (metazoa) 1.0. Το στρώμα αυτό διεργασίες και προγράμματα που κάποτε ήταν απαραίτητα για τους αρχαίους προγόνους των κυττάρων μας και τις πρώτες πρωτο-κοινοτητές τους για να επιβιώσουν σε ένα ριζικά διαφορετικό περιβάλλον από το σημερινό.

Για παράδειγμα, 1 δισεκατομμύριο χρόνια πριν το ατμοσφαιρικό οξυγόνο ήταν εξαιρετικά χαμηλό, δεδομένου ότι η φωτοσύνθεση δεν είχε ακόμη εξελιχθεί για να παράξει επαρκείς ποσότητες. Αυτό σημαίνει ότι η κυτταρική ζωή εκείνη τη στιγμή θα έπρεπε να μάθει να ευδοκιμεί σε ένα περιβάλλον με χαμηλό ή και καθόλου οξυγόνο, το οποίο είναι ακριβώς αυτό που κάνουν τα καρκινικά κύτταρα, χρησιμοποιώντας αερόβια γλυκόλυση για την παραγωγή ενέργειας αντί της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης.

Οι Davies και Lineweaver συνοψίζουν την άποψή τους ως εξής:

A coloured transmission electron micrograph (TEM) of a cancer cell undergoing mitotic cell division. GETTY/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Τα γονίδια της κυτταρικής συνεργασίας που εξελίχθηκαν με τους πολυκύτταρους οργανισμούς περίπου ένα δισεκατομμύριο χρόνια πριν, είναι τα ίδια γονίδια που σε περίπτωση δυσλειτουργίας προκαλούν καρκίνο. Υποθέτουμε λοιπόν ότι ο καρκίνος είναι μια αταβιστική κατάσταση που εμφανίζεται όταν μια γενετική ή επιγενετική δυσλειτουργία ξεκλειδώνει μια αρχαία «εργαλειοθήκη» από προϋπάρχουσες προσαρμογές, εγκαθιδρύοντας την κυριαρχία ενός προγενέστερου στρώματος γονιδίων που κάποτε ήλεγχαν αραιές κυτταρικές αποικίες μόνο μερικώς-διαφοροποιημένων κυττάρων, παρόμοιες με τους καρκινικούς όγκους. Η ύπαρξη μιας τέτοιας εργαλειοθήκης σημαίνει ότι η πρόοδος του νεοπλάσματος [καρκίνου] μέσα στον οργανισμό διαφέρει ουσιαστικά από την κανονική δαρβινική θεωρία της εξέλιξης.

Έτσι, αντί να βλέπουμε το κυρίαρχο γνώρισμα του καρκίνου, δηλαδή, τον αδιάκοπο πολλαπλασιασμό, ως ένα σύγχρονο χαρακτηριστικό που προκύπτει από τυχαίες μεταλλάξεις, θα μπορούσε να θεωρηθεί ως η εξ’ ορισμού κατάσταση του κυττάρου, διαμορφωμένη ένα δισεκατομμύριο χρόνια πριν, όταν η επιβίωση ήταν η πρώτη προτεραιότητα. Σημειώνεται ότι αυτή η προγονική συνάθροιση των κυττάρων δεν είχε την υψηλή διαφοροποίηση του τύπου των κυττάρων και την εξειδίκευση του ιστού που βλέπουμε στα ανώτερα ζώα, δηλαδή το δέρμα, τα μαλλιά, τα νύχια, κλπ., με τα οποία θα μπορούσαν να προστατευθούν από το περιβάλλον.

As cancer cells mutate, they continue to increase in genetic diversity. Credit: Mopic/Alamy

Εάν ο καρκίνος είναι ένα αρχαίο πρόγραμμα επιβίωσης, αυτό δεν σημαίνει ότι η «Θεωρία των Μεταλλάξεων» δεν εξακολουθεί να έχει κάποια αλήθεια. Γενετικές βλάβες και μεταλλάξεις όντως συμβάλλουν στον καρκίνο, αλλά αντί να βλέπουμε τις μεταλλάξεις αυτές ως αιτίες του πολύπλοκου συνόλου των συμπεριφορών που σχετίζονται με τον καρκίνο, τις αναγνωρίζουμε ως μηχανισμούς που αποκαλύπτουν ένα ήδη υπάρχον σύνολο γενετικών οδηγιών [αταβισμός]. Για παράδειγμα, υπάρχουν πάνω από 100 ογκογονίδια μέσα στο DNA μας και τα ίδια απαντώνται σε ένα ευρύ φάσμα διαφορετικών ειδών, συμπεριλαμβανομένης της μύγα των φρούτων, που δείχνει πόσο αρχαία (τουλάχιστον 600 εκατομμύρια χρόνια πριν) και καθολικά είναι.

Radiation therapy for treating lung cancer. MANUEL LITRAN/PARIS MATCH/GETTY

Αλλά ενώ μερικοί ερευνητές βρίσκουν ενδιαφέρουσα τη θεωρία ότι ο καρκίνος είναι μια εξελικτική ανατροπή, ένας αταβισμός, όπου τα κύτταρα μας επανέρχονται φυσικά σε μια πρωτόγονη κατάσταση παρόμοια με τα φύκια ή τα βακτηρίδια, πολλοί περισσότεροι πιστεύουν ότι είναι ανόητη. Αυτή η θεωρία υποδηλώνει ότι τα κύτταρα μας επανέρχονται φυσικά σε μια πρωτόγονη κατάσταση παρόμοια με τα φύκια ή τα βακτηρίδια. Ωστόσο, σταδιακά, προκύπτουν αποδείξεις ότι ο Davies μπορεί να έχει δίκιο. Αν όμως ο καρκίνος είναι πραγματικά μια ασθένεια στην οποία τα κύτταρα μας ενεργούν σαν τους μονοκύτταρους προγόνους τους - τότε η σημερινή προσέγγιση στη θεραπεία μπορεί να είναι λάθος.

Ο Davies δεν είχε εξετάσει ποτέ το ενδεχόμενο να ερευνήσει τον καρκίνο όταν έλαβε την κλήση από τη βιολόγο Άννα Μπάρκερ το 2007. Την εποχή εκείνη η Barker ήταν αναπληρωτής διευθυντής του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου και παρουσίασε στον Davies μια νέα πρωτοβουλία που επιδιώκει να φέρει γνώση και ιδέες από φυσικές επιστήμες -χημεία, γεωλογία, φυσική και παρόμοια - στην έρευνα για τον καρκίνο. Το δίκτυο που χρηματοδοτήθηκε από το NCI, το οποίο ξεκίνησε το 2009 και περιλάμβανε 12 ιδρύματα, ήταν μια ευκαιρία για να ανταλλάξουν και να επεκτείνουν ασυνήθιστες γνώσεις σχετικά με την ασθένεια. Ο Davies ξεκίνησε με δύο απλές ερωτήσεις:

Τι είναι ο καρκίνος και γιατί υπάρχει;

Cancerous cells often need to be attacked more than once. Credit: JC Revy/ISM/SPL

Παρά τις δεκαετίες έρευνας και πάνω από ένα εκατομμύριο επιστημονικές εργασίες σχετικά με την παράξενη, ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη που ονομάζουμε καρκίνο, κανείς δεν έχει ξεπεράσει ποτέ αυτά τα θεμελιώδη ερωτήματα.

Για τον Davies, η πρώτη ένδειξη για την προέλευση του καρκίνου ήταν το γεγονός ότι είναι κοινός σε όλη την πολυκύτταρη ζωή, δηλαδή, κάθε οργανισμό που αποτελείται από περισσότερα κύτταρα και όχι από ένα μόνο κύτταρο, όπως τα βακτήρια. Το γεγονός ότι η ασθένεια εμφανίζεται σε τόσα είδη δείχνει ότι πρέπει να εξελίχθηκε πολύ πριν υπάρξουν οι άνθρωποι. «Ο καρκίνος», λέει ο Davies, «είναι πολύ βαθιά ενσωματωμένος στην πολυκυτταρική ζωή».

Ο καρκίνος υπήρχε από την απαρχή της πολυκυτταρικής ζωής

Thomas Bosch, evolutionary biologist at Kiel University. Foto/Copyright: Claudia Eulitz, CAU

Το 2014, για παράδειγμα, μια γερμανική ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Thomas Bosch, εξελικτικό βιολόγο στο Πανεπιστήμιο Kiel, ανακάλυψε τον καρκίνο σε έναν από τους πρώτους οργανισμούς που εξελίσσονται από μονοκύτταρα πρωτόγονα είδη. «Ο καρκίνος είναι τόσο παλαιός όσο η πολυκυτταρική ζωή στη Γη», είπε τότε ο Bosch.

Ασθένεια δισεκατομμυρίων ετών

A microscopic view into Hydra’s tumour. Blue: nuclei of tumour stem cells. Green: marker for stem cells that are pre-programmed for gender differentiation. Red: cytoskeleton of the cells. Photo/copyright: Anton-Erxleben

Οι όγκοι, λέει ο Davies, δρουν σαν μονοκύτταροι οργανισμοί. Σε αντίθεση με τα κύτταρα θηλαστικών, για παράδειγμα, τα καρκινικά κύτταρα δεν προγραμματίζονται να πεθαίνουν, καθιστώντάς τα αθάνατα. Επίσης, οι όγκοι μπορούν να επιβιώσουν με πολύ λίγο οξυγόνο. Ο Davies και η ομάδα του, η οποία περιλαμβάνει τον αυστραλιανό αστροβιολόγο Charles Lineweaver και τον Kimberly Bussey, ειδικό βιοϊατρικής στην ASU, υποστηρίζει την ιδέα ότι ο καρκίνος προέκυψε πριν από 1 δισεκατομμύριο έως 1 δις δισεκατομμύριο χρόνια, όταν η ποσότητα οξυγόνου στην ατμόσφαιρα ήταν εξαιρετικά χαμηλή.

Οι όγκοι επίσης μεταβολίζονται διαφορετικά από τα φυσιολογικά κύτταρα. Με άλλα λόγια, τα καρκινικά κύτταρα ζυμώνουν και οι επιστήμονες δεν ξέρουν γιατί. Το φαινόμενο αυτό είναι γνωστό ως το φαινόμενο Warburg, το οποίο ονομάστηκε έτσι από τον Ότο Βάρμπουργκ, γερμανό βιοχημικό που κέρδισε το βραβείο Νόμπελ το 1931 για τις ανακαλύψεις του για το οξυγόνο και το μεταβολισμό. Για τον Davies, ο περίεργος τρόπος μεταβολισμού των όγκων μιλά επίσης για το αρχαίο παρελθόν του καρκίνου: Συμπεριφέρονται σαν να μην υπάρχει οξυγόνο.

Ο David Goode, βιολόγος καρκίνου στο Κέντρο Καρκίνου Peter MacCallum στην Αυστραλία, και συνεργάτες του, διαπίστωσαν ότι τα γονίδια που υπάρχουν σε μονοκύτταρους οργανισμούς κυριαρχούν στα γονιδιώματα αρκετών τύπων καρκίνου. Αν ο καρκίνος είναι μια αναστροφή από τη σημερινή στην προηγούμενη μορφή ζωής, τι προκαλεί τον μετασχηματισμό; Ο Davies πιστεύει ότι η παλινδρόμηση ξεκινά όταν το σώμα έχει καταστραφεί ή ατονήσει. Χρησιμοποιεί την αναλογία ενός υπολογιστή που υποφέρει από δυσλειτουργία υλικού και κάνει εκκίνηση σε ασφαλή λειτουργία. Ο καρκίνος, λέει ο Davies, «είναι ένας μηχανισμός άμυνας που έχει πολύ αρχαίες ρίζες». Η μετάβαση των καρκινικών κυττάρων από το μετάζωο (ζώο) στο πρωτόζωο (μονοκύτταρο οργανισμό) δεν είναι «απλά τυχαίο αποτέλεσμα τυχαίων αλλαγών». Μάλλον, η ανάγκη επιβίωσης οδηγεί τα καρκινικά κύτταρα προς ένα πιο πρωτόγονο γονιδίωμα. «Η επιστροφή σε μια πιο πρωτόγονη κατάσταση βοηθά ένα κύτταρο όγκου όχι μόνο να διαιρείται πιο γρήγορα αλλά και να προσαρμόζεται στις συνεχείς περιβαλλοντικές πιέσεις που αντιμετωπίζει», λέει ο Goode.

Το σημερινό μοντέλο και τα πενιχρά αποτελέσματα στην ίαση

An Iranian breast cancer patient's mother massages her head after lumpectomy surgery. BEHROUZ MEHRI/AFP/GETTY

Αυτή η άποψη είναι ριζικά διαφορετική από το σημερινό μοντέλο, το οποίο θεωρεί ότι ο καρκίνος είναι μια γενετική ασθένεια. Οι προσπάθειες ανάπτυξης φαρμάκων έχουν επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στη στόχευση αυτών των οδών για να σταματήσουν τα κύτταρα να χωρίζονται, να εξαναγκάσουν τον θάνατό τους ή να σταματήσουν αλλιώς την ανάπτυξη των όγκων. Τα αποτελέσματα ήταν μικτά. Μερικά από αυτά τα φάρμακα επεκτείνουν τη ζωή, όπως αυτά που στοχεύουν τη μετάλλαξη HER2 στον καρκίνο του μαστού, τη μετάλλαξη ALK στον καρκίνο του πνεύμονα και τη μετάλλαξη BRAF στο μελάνωμα. Ωστόσο, τα οφέλη από τις αποκαλούμενες στοχευμένες θεραπείες ήταν πενιχρά. Αν και το ποσοστό θνησιμότητας από τον καρκίνο μειώθηκε κατά περίπου 13% μεταξύ 2004 και 2013, σύμφωνα με το NCI, οι συνολικοί αριθμοί εξακολουθούν να είναι συγκλονιστικοί. Το 2016, περίπου 1,7 εκατομμύρια διαγνώστηκαν με καρκίνο και σχεδόν 600.000 άνθρωποι πέθαναν από την ασθένεια στις ΗΠΑ.

Οι δαπάνες για την περίθαλψη από τον καρκίνο υπερδιπλασιάστηκαν από το 1990 και σήμερα υπερβαίνουν τα 125 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως στις ΗΠΑ και αναμένεται να φθάσουν τα 173 δισεκατομμύρια δολάρια μέχρι το 2020. Το κόστος για στοχοθετημένες θεραπείες μπορεί εύκολα να φτάσει τα 65.000 δολάρια ετησίως ανά ασθενή. Ο Davies πιστεύει ότι η χρήσιμη μεν αλλά «στενή» εστίαση στην στοχευμένη θεραπευτική είναι λανθασμένη. Οι όγκοι είναι απίστευτα έμπειροι στην αντιμετώπιση ενός νέου φαρμάκου, αναπτύσσοντας γενετικές ανωμαλίες που διατηρούν την ικανότητά τους να διαιρούνται. Οι ασθενείς με καρκίνο γνωρίζουν αυτήν την ισχύ πάρα πολύ καλά: Πολλές φορές ισχυρές θεραπείες σταματούν να δουλεύουν επειδή τα κύτταρα όγκου γίνονται ανθεκτικά, τελικά εξαντλώντας όλες τις θεραπευτικές επιλογές.

Η αταβιστική θεωρία παρουσιάζει νέες προσεγγίσεις. Φάρμακα, για παράδειγμα, με τη χαμηλότερη δυνατή δόση θα μπορούσαν να εμποδίσουν την ανάπτυξη ανθεκτικών μονοπατιών που θα επέτρεπαν την εξάπλωση του καρκίνου. Η αταβιστική θεωρία είναι πολύ νέα για να μεταφραστεί σε σημαντικές προόδους στην καταπολέμηση του καρκίνου με νέα φάρμακα, έχει ανοίξει ωστόσο νέα και ελπιδοφόρα παράθυρα.

Hear leading cosmologist and author Paul Davies describe new insights that come from looking at cancer cells as physical objects - including a radically new approach to therapy. Credit: New Scientist

Ανεξάρτητα από το αν η θεωρία του αταβισμού μπορεί να βελτιώσει τελικά τη ζωή των ασθενών, πολλοί ειδικοί θεωρούν ότι αξίζει να σπάσουν τα εμπόδια γύρω από τον καρκίνο. «Ογκολόγοι σαν εμένα απέτυχαν», λέει ο David Agus, ο οποίος διευθύνει το Ινστιτούτο Μετασχηματιστικής Ιατρικής Lawrence J. Ellison στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας και συνέταξε ένα άρθρο με τον Davies σχετικά με την ανάγκη για νέες ιδέες για τον καρκίνο. «Δεν έχουμε κάνει πολύ μεγάλο κακό σε αυτήν τη φρικτή ασθένεια». Ο Davies πιστεύει ότι το μέλλον του καρκίνου θα μπορούσε να εξαρτηθεί από αυτή την «αρχαία» οπτική. «Η αλήθεια είναι» λέει, «ότι μάλλον είμαστε μπροστά σε κάτι νέο».

Πηγές: Newsweek - Tvxs